Regensburg war für über 20 Jahre die Wirkungsstätte Wolfgangs. Hier war er Bischof für ein großes Gebiet, und hier liegt er auch begraben. Zu seiner Heiligsprechung im Jahre 1052 war sogar Papst Leo IX. in Regensburg anwesend. Das Bistum Regensburg verehrt ihn als seinen Patron.

Wolfgang wurde 972 Bischof von Regensburg, das damals Sitz der bayerischen Herzöge und ein Machtzentrum in Süddeutschland war. Hat die Diözese Regensburg auch heute noch eine große Ausdehnung, so gehörte ursprünglich auch noch Böhmen als Missionsgebiet zum Einflussbereich des Regensburger Bischofs. 973 erfolgte die Abtrennung der böhmischen Gebiete und die Gründung einer Diözese in Prag.

Das Amt des Bischofs von Regensburg war zudem seit 739 mit der Abtswürde des Klosters St. Emmeram in Regensburg verbunden. 975 trennte Bischof Wolfgang die beiden Ämter; als seinen Nachfolger berief er Ramwold, einen Freund aus der Zeit seines Aufenthalts in Trier und Benediktiner der dortigen Abtei St. Maximin.

Diese Maßnahmen bewirkten, dass der Einfluss und die Machtfülle des Regensburger Bischofs deutlich geschmälert wurden. Inwieweit sie auf Wolfgangs Initiative zurückgingen oder ob er auf Vorhaben reagierte, die zum Zeitpunkt seiner Amtsübernahme bereits fortgeschritten waren, ist immer noch eine offene Frage. So deutet einiges darauf hin, dass der Prozess, der zur Gründung der Prager Diözese führte, schon begonnen hatte, bevor Wolfgang Bischof wurde, sodass strittig ist, welchen Einfluss er darauf hatte. Und die Loslösung der Abtei vom Bischofsamt wurde damals an mehreren Bischofssitzen durchgeführt; 987 etwa wurde in Salzburg die Personalunion des Erzbischofs und des Abtes von St. Peter getrennt.

Es ist möglich, dass Wolfgang diese Prozesse vorangetrieben hat. Zumindest hat er sich den Neuerungen nicht verschlossen, er erkannte ihren Nutzen zur Verbesserung der Seelsorge und für die Umsetzung mönchischer Ideale: Von Prag aus konnte sich das Christentum in Böhmen unmittelbarer etablieren als vom fernen Regensburg aus; und in St. Emmeram gelang Wolfgang mit Unterstützung Ramwolds die Durchführung einer Klosterreform: Besinnung auf den feierlichen Gottesdienst und Bemühen um persönliche Frömmigkeit sowie die Beachtung der Benediktsregel und eine beste Ausbildung der Geistlichen.

Dem benediktinischen Reformmönchtum, das er an seinen früheren Lebensstationen in Trier und Köln kennen gelernt hatte, versuchte er auch in seiner Diözese Geltung zu verschaffen. Ausdruck dieses Bestrebens war auch sein Versuch, den beiden Regensburger Damenstiften Obermünster und Niedermünster eine strengere Klosterregel aufzuerlegen. 983 gründete Wolfgang daher das Nonnenkloster St. Paul: Dieses sollten sich die beiden Stifte zum Vorbild nehmen und selbst die Regel des heiligen Benedikt übernehmen. Erst gegen Ende seiner Zeit gelang es Wolfgang, in gewissem Umfang Reformen durchzuführen, die aber nicht lange Bestand hatten. Schließlich nahm auch das Kloster St. Paul eine freiere Regel als Damenstift an.

Wolfgangs Ruf war geprägt von asketischer Strenge, aber auch von großer Gelehrsamkeit. So war Wolfgang Lehrer des späteren Kaisers Heinrichs II. Unter Bischof Wolfgang und Abt Ramwold blühten die Wissenschaften in St. Emmeram, die Bibliotheksbestände wuchsen an und die Schreibschule gelangte zu großem Ansehen. Und 975 gründete Wolfgang einen Domchor, auf den sich die bis heute bestehenden Regensburger Domspatzen zurückführen.

Legenden erzählen von seiner Wundertätigkeit bereits zu Lebzeiten. Aber auch von seiner Fürsorge wird berichtet: Bei einer Hungersnot 987 öffnete er die bischöflichen Speicher und teilte Getreide an die Hungernden aus.