Řezno bylo po více než dvacet let hlavním působištěm sv. Wolfganga. Zde vykonával biskupský úřad nad rozsáhlým územím a zde byl také pohřben. Při jeho kanonizaci roku 1052 byl v Řezně osobně přítomen papež Lev IX. Řezenská diecéze jej dodnes uctívá jako svého patrona. Wolfgang byl roku 972 jmenován řezenským biskupem. Řezno tehdy představovalo sídlo bavorských vévodů a jedno z mocenských center jižního Německa. Ačkoli je diecéze Řezno rozlehlá i dnes, původně zahrnovala do své misijní působnosti také Čechy. Roku 973 však došlo k vyčlenění českého území a založení samostatné diecéze v Praze.
Biskupský úřad v Řezně byl od roku 739 spojen s hodností opata kláštera sv. Emmerama. Roku 975 obě funkce Wolfgang oddělil a do čela kláštera ustanovil Ramwolda, svého přítele z doby pobytu v Trevíru a benediktina z tamní opatství sv. Maximina.
Tato opatření vedla k citelnému omezení moci řezenského biskupa. Do jaké míry šlo o Wolfgangovu vlastní iniciativu, či o reakci na již probíhající procesy, zůstává předmětem bádání. Některé indicie naznačují, že kroky vedoucí ke vzniku pražské diecéze byly zahájeny ještě před jeho nástupem. Rovněž oddělení klášterní a biskupské moci nebylo ojedinělé – obdobný proces proběhl například roku 987 v Salcburku.
Lze předpokládat, že Wolfgang tyto reformní tendence podporoval. Nejenže se jim nebránil, ale rozpoznal jejich přínos pro zkvalitnění pastorační péče i pro uplatnění mnišských ideálů. Z Prahy se mohlo křesťanství v Čechách šířit bezprostředněji než z vzdáleného Řezna; v klášteře sv. Emmerama pak Wolfgang s podporou Ramwolda uskutečnil reformu zdůrazňující slavnostní liturgii, osobní zbožnost, důsledné dodržování řehole sv. Benedikta a vysokou úroveň vzdělání duchovenstva.
Reformní benediktinské ideály, s nimiž se seznámil během svých dřívějších pobytů v Trevíru a Kolíně nad Rýnem, se snažil prosazovat i v rámci své diecéze. O jejich uplatnění svědčí i pokus zavést přísnější řeholní kázeň v řezenských ženských kolegiátních kapitulách Obermünster a Niedermünster. Roku 983 proto založil ženský klášter sv. Pavla, jenž měl sloužit jako vzor pro přijetí benediktinské řehole. Teprve v závěru svého života dosáhl dílčích reforem, které se však neudržely dlouhodobě; i klášter sv. Pavla nakonec přijal volnější formu řeholního života.
Wolfgangova pověst byla utvářena asketickou přísností i mimořádnou učeností. Působil mimo jiné jako učitel pozdějšího císaře Jindřicha II. Za jeho působení, spolu s opatem Ramwoldem, zaznamenal klášter sv. Emmerama rozkvět: rozšiřovala se knihovna a skriptorská škola získala značnou prestiž. Roku 975 založil Wolfgang také katedrální pěvecký sbor, z něhož se vyvinuli dodnes existující řezenskí „Domspatzen“.
Již za svého života byl spojován s četnými zázraky. Prameny zároveň zdůrazňují jeho sociální citlivost: během hladomoru roku 987 otevřel biskupské sýpky a rozdělil obilí potřebným.
Wolfgang zemřel roku 994 v Puppingu u Lince během cesty po statcích řezenského biskupství v oblasti rakouského Podunají. Pohřben byl – stejně jako ostatní řezenští biskupové až do roku 1125 v kostele kláštera sv. Emmerama, původně v jižní boční lodi. Jeho původní hrob označuje tumba s ležící figurou světce z druhé čtvrtiny či poloviny 14. století.
Při příležitosti kanonizace roku 1052 byly jeho ostatky přeneseny do nově vybudované krypty, vzniklé spolu se západním transeptem a tzv. Dionysiovým chórem. Wolfgangova krypta představuje významnou románskou stavbu, jejíž klenby spočívají na šestnácti štíhlých sloupech.
V Řezně, které bylo hlavním místem jeho působení, nevznikl poutní kult přesahující hranice regionu – ten se rozvinul především ve Sankt Wolfgangu v Salzkammergutu. Biskupské město však dodnes uchovává jeho relikvie a řadu památek s ním spojených.
Jeho ostatky spočívají ve Wolfgangově relikviáři z roku 1877, uloženém v hlavním oltáři krypta sv. Emmerama. K tamnímu chrámovému pokladu náleží také berla a mitra jako biskupské insignie, dále kasule a schránka s řezbami ze slonoviny, původně relikviář, od 19. století spojovaná s osobou sv. Wolfganga jako ciborium. Další nádoba byla po sekularizaci převezena do pokladnice mnichovské rezidence. Katedrální poklad uchovává kalich sv. Wolfganga, jeho hřeben, další kasuli i další liturgickou nádobu.
Je třeba zdůraznit, že všechny tyto předměty vznikly až po smrti světce, mnohdy s odstupem několika staletí. Tradice je však s jeho osobou pevně spojuje.
Zejména v pozdním středověku vznikala zasvěcení sv. Wolfgangovi na mnoha místech. Paradoxně však samotné Řezno, kde působil a byl pohřben, dlouho postrádalo kostel jemu zasvěcený. Teprve roku 1949 byl v městské části Kumpfmühl vysvěcen nový chrám podle návrhu významného architekta Dominika Böhma.
Tato architektura představuje průkopnické dílo 20. století: kubická hmota stavby navazuje na středověké vzory, avšak interpretuje je v duchu moderních liturgických koncepcí. Oltář je situován ve středu křížového prostoru, kolem něhož se shromažďují věřící. Dispozice tak předjímá principy, které se obecně prosadily až po druhém vatikánském koncilu (1962–1965).